С 1939 года работал главным авиаконструктором по самолётостроению на авиазаводе № 301 в городе Химки Московской области. Вместе с главой КБ Владимиром Горбуновым и авиаконструктором Михаилом Гудковым Лавочкин работал над проектом истребителя. В результате был создан и запущен в массовое производство ЛАГГ-3, который стал одним из наиболее массовых советских истребителей в начальный период Великой Отечественной войны.

Последующие модели этого самолёта — Ла-5, Ла-7 и их модификации, созданные уже под руководством Лавочкина в городе Горьком, показали высокие боевые качества и сыграли важную роль в разгроме немецко-фашистских захватчиков: Ла-5 в массовом количестве применялись в битве на Курской дуге, Ла-7 участвовали во всех крупных операциях завершающего периода войны.

На самолетах Лавочкина совершили свои подвиги такие асы, как И.Н. Кожедуб и А.П. Маресьев. Всего за годы Великой Отечественной войны с конвейеров авиационных заводов сошло 22,5 тысячи истребителей конструкции Лавочкина.

В послевоенные годы Семён Алексеевич продолжал трудиться, создавая серийные и экспериментальные истребители, в числе которых первый в СССР самолёт со стреловидным крылом ЛА-160, а также истребитель Ла-176, на котором впервые в СССР была достигнута скорость полета, равная скорости звука.

Конструктор создавал не только самолёты, но и ракетную технику. Им создан первый зенитный ракетный комплекс С-25 «Беркут», сверхзвуковая межконтинентальная крылатая ракета «Буря» и зенитный ракетный комплекс «Даль». Каждый проект, над которым работал Лавочкин, был попыткой открыть новые возможности военной авиации.