Первые публикации относятся к 1930-м годам: сначала – в студенческой многотиражке «За большевистские кадры», затем – в областной газете «Омская правда». В 1941 году в Омске вышел первый его сборник «Рассказы». Долгие годы С. П. Залыгин успешно совмещал литературную работу с научной. Свой первый роман о географической экспедиции, которая составляет карту растительных ресурсов, он озаглавил «Тропы Алтая» (1962). Главное в романе – философское осмысление взаимосвязей человека и природы. В 1960-е годы Сергей Павлович принял решение целиком посвятить себя литературе и переехал в Москву. Он – автор более 20 книг. Произведения С. П. Залыгина неоднократно отмечались премиями, были переведены на десятки иностранных языков. Он много занимался литературоведческими исследованиями. Его перу принадлежат статьи о Л. Н. Толстом, А. С. Пушкине, Н. В. Гоголе, А. П. Платонове, В. Г. Распутине, В. М. Шукшине и других. До последних дней жизни С. П. Залыгин писал повести, рассказы и острые публицистические статьи по экологическим проблемам.